Utredning ved nevroendokrine svulster

Ved utredning av nevroendokrine neoplasmer må pasienten gjennomgå klinisk undersøkelse med laboratorieprøver, bildediagnostiske undersøkelser og vevsprøvetaking. Hensikten er å identifisere svulsten og kartlegge utbredelse, eventuell spredning av svulsten og svulstens celletype, for så å kunne bestemme behandling.

Ikke sjelden påvises den nevroendokrine neoplasmen tilfeldig i forbindelse med utredning av en annen tilstand.

Klinisk undersøkelse

Sykehistorien kan gi mistanke om nevroendokrin neoplasme, særlig ved symptomer forårsaket av hormoner. Symptomene er imidlertid oftest lite dramatiske, og symptomer som pasienten har hatt i flere år fører normalt ikke til noen omfattende utredning.

Blodprøver

Vanlige blodprøver og leverprøver er ofte normale selv ved svært utbredt sykdom.

Chromogranin A er et protein som kan påvises og måles i blod. Rundt 90 % av alle høyt differensierte nevroendokrine svulster skiller ut dette proteinet. Nivået øker med økende svulstmengde. Prøven kan derfor brukes både i utredning og for å følge behandling. Stigende verdier etter antatt helbredende behandling kan være tegn på tilbakefall.

Chromogranin A i blodet kan imidlertid være forhøyet ved en rekke andre tilstander, som bruk av medikamenter mot magesår/sure oppstøt, magekatarr, nyresvikt, leversvikt og ved forstyrrelser i andre hormonproduserende organer. Enkelte andre krefttyper kan også gi forhøyet chromogranin A i blodet.

Tolkning av forhøyede chromogranin A-verdier kan derfor være vanskelig. Prøven bør ikke tas vilkårlig, men kun ved en viss grad av mistanke om en nevroendokrin svulst.

Urinprøve

Urin 5-Hydroksy-indol eddiksyre (5-HIAA) er et nedbrytningsprodukt av hormonet serotonin. Hos pasienter med svulster som produserer serotonin kan 5-HIAA påvises i forhøyede mengder i urin. Urinen må samles over et helt døgn. Disse pasientene har ofte diaré og rødme (flushing). Forhøyet U-5-HIAA finnes oftest ved svulster utgått fra tynntarm og første del av tykktarm. Forhøyede verdier kan også sees ved inntak av enkelte matvarer som bananer, tomater, avokado, sjokolade, ananas, noen legemidler og enkelte andre sykdommer.

Bildediagnostikk

CT med kontrast er den mest sensitive røntgenundersøkelsen. Kontrastvæsken kan enten drikkes eller gis gjennom en kanyle (venflon) i armen.

En enkelt pasient med spredning til lever kan ha noen metastaser som er synlige kun på CT, og noen som er synlige kun på MR eller ultralyd.

MR tynntarm eller røntgen tynntarm med kontrast kan påvise nevroendokrine karsinomer i tynntarmen. Svulstene kan være mindre enn 1 cm, og for å oppdage disse kreves god kvalitet på røntgenprosedyrene.

Bildeeksempler

Oktreotidscintigrafi og PET er nukleærmedisinske undersøkelser.

Ved oktreotidscintigrafi sprøytes et radioaktivt stoff (som ¹¹¹Indium) inn i blodet. Det radioaktive stoffet binder seg til somatostatinreseptorer (mottakere) som finnes på cellene i mange nevroendokrine svulster. Neste dag tas det bilder av pasienten med gammakamera, et kamera som er følsomt for radioaktiv stråling, og opphopning av dette radioaktive stoffet kan påvises. Svulsten vises som svarte flekker på bildet. Over 50 % av alle nevroendokrine svulster har somatostatinreseptorer, og vil kunne synes på en octreotidscintigrafi. Svulsten bør normalt være 1 cm eller større for å påvises.

Oktreotidscintigrafi er lite spesifikk for nevroendokrine svulster. Opptak sees i en rekke kreftformer som lungekreft, lymfomer og brystkreft. Også betennelsesaktige prosesser kan gi utslag på denne undersøkelsen.

PET har ingen plass i rutineutredning. PET, med det radioaktive stoffet ¹⁸F-FDG, er lite følsom for nevroendokrine svulster. Det finnes radioaktive stoff, som ⁶⁸Gallium, som har en meget høy følsomhet for nevroendokrine svulster. Dette stoffet er ikke tilgjengelig i Norge i dag.

Skopier

Gastroskopi er nyttig ved utredning av nevroendokrine svulster i magesekk og tolvfingertarm. Små svulster i magesekken kan fjernes endoskopisk.
Endoskopisk ultralyd kan påvise svulster i bukspyttkjertel/tolvfingertarm som ikke synes på CT/MR/ordinær ultralyd.
Koloskopi kan påvise svulster i tykktarm og endetarm. Små svulster kan fjernes under prosedyren.

Vevsprøvetaking

Vevsprøve tas enten under en operasjon eller veiledet ved hjelp av ultralyd. Ingen av funnene ved laboratorie- og bildediagnostiske undersøkelser gir 100 % sikker diagnose. Endelig diagnose baserer seg derfor på undersøkelse av svulstvev under mikroskop. Proteinet Ki-67 påvises ved en immunhistokjemisk undersøkelse.

Analyse av vevsprøver

Endokrine svulster kan forekomme i alle deler av mage- og tarmkanalen. Det er fra Verdens helseorganisasjon (WHO) bestemt å benevne denne type svulster for nevroendokrine svulster i mage- og tarmkanalen. Dette innebærer at svulstene er positive for en eller flere immunhistokjemiske markører som chromogranin, synaptofusin, neuron spesifikk enolase (NSE) eller CD56 (N-CAM).

Spiserør

Endokrine svulster i spiserøret forekommer svært sjeldent. De utgjør mindre enn 0,1 % av all kreft i spiserøret. Det er to typer av endokrine svulster i spiserøret:

Høyt differensiert endokrint karsinom forekommer i den nedre tredjedel av spiserøret. Under mikroskop ses vekst av solide øyer av svulstceller (noduli) som vokser dypt i veggen av spiserøret.
Småcellet karsinom likner småcellet karsinom som man finner i lungene. Svulstene forekommer i den nedre halvdel av spiserøret, og kan være vanskelig å skille fra småcellet karsinom i lunge dersom det foreligger gjennomvekst av spiserøret.

Magesekk

Endokrine svulster i magesekken er ikke uvanlig. De fleste svulster i magesekken er små og ofte relatert til andre medisinske tilstander, som for eksempel blodmangel og unormal økning av gastrin (perniciøs anemi/hypergastrinemi). De kan inndeles på følgende måte, ut i fra likhet man ser til normalt vev:

1. Høyt differensiert (likner normalt vev) endokrin svulst

Enterochrommafin Cell Like – ECL endokrine svulster
Enterochrommafin Cell – EC, serotoninproduserende endokrine svulster
Gastrinproduserende G-celle endokrine svulster

2. Lite differensiert (likner ikke normalt vev) endokrint karsinom

Småcellet karsinom
Storcellet endokrint karsinom

3. Svulstlignenede lesjoner


Lysmikroskopibilde av magesekkslimhinne med små knuter av overflateceller svarende til ECL-hyperplasi	Samme pasient. Immunhistokjemisk farging for chromogranin. Brun fargereaksjon i ECL-cellenes cytoplasma.

De hyppigste endokrine vekstforstyrrelser i magesekken er ECL-svulster. De utgjør 9 av 10 endokrine svulster i mage- og tarmkanalen. ECL-svulstene kan igjen inndeles i tre typer. Inndelingen gjøres på bakgrunn av forekomst av autoimmun gastritt/perniciøs anemi (type I), hypergastrinemi (type II) og fravær av autoimmun gastritt eller hypergastrinemi, såkalte sporadiske ECL-svulster (type III). Typisk for både type I og type II er relativt små svulster (mindre enn 15 mm) lokalisert i slimhinnen (mucosa) eller i bindevevslaget under slimhinnen (submucosa). Type III-svulstene er som oftest større enn type I/II-svulstene og har en mer aggressiv vekst, sitter dypere i veggen og har et mer pleomorft celleutseende med til dels spolformete celler og flere celledelinger enn type I/II. De viser dessuten hyppigere innvekst i blod- og lymfekar.

Serotoninproduserende endokrine svulster (EC-celler) er den type av nevroendokrine svulster de fleste assosierer med begrepet karsinoid. EC-svulster forekommer relativt hyppig i tynntarmen, men er svært sjelden i magesekken.

Gastrinproduserende cellesvulster oppdages oftest som tilfeldig ved endoskopisk undersøkelse eller kirurgisk fjerning av hele magesekken (gastrektomi). De er som regel små og sitter i slimhinnen eller i bindevevslaget under slimhinnen, og gastrin kan påvises ved immunhistokjemisk undersøkelse.

Småcellet karsinom likner tilsvarende svulster i lunge og spiserør. Storcellet endokrint karsinom består av store celler, ofte med trekk som henspeiler på svulstens endokrine opphav. Både småcellete og storcellete karsinomer i magesekken forekommer svært sjeldent.

Svulstlignende lesjoner (hyperplasi/dysplasi) forkommer som regel ved autoimmun betennelse i magesekken og unormal økning av gastrin. Når knutene er større enn 0,5 mm betegnes de som ECL-endokrine svulster.

Tynntarm

Endokrine svulster i tynntarmen kan inndeles etter beliggenhet. Svulstene forekommer i tolvfingertarm (duodenum), øverste/midtre del av tynntarm (proksimale jejunum) nederste/midtre del av tynntarm (distale jejunum) og nederste del av tynntarm nærmest tykktarm (ileum).

Endokrine svulster i tolvfingertarm og øverste/midtre del av tynntarm utgjør cirka 23 % av alle endokrine svulster i mage- og tarmkanalen. Mer enn 90 % av disse forekommer i tolvfingertarmen. Hyppigst er gastrinomene (62 %), somatostatincellesvulstene (21 %) og gangliocytisk paragangliomer (9 %). Gangliocytisk paragangliom er en sjelden og spesiell svulst med et blandet mikroskopisk utseende av tre ulike celletyper som spolceller, epiteliale celler og ganglionceller.

De fleste svulstene er mindre enn 2 cm i diameter, men enkelte kan være opp til 5 cm ved diagnosetidspunkt.

Svulstens utseende under mikroskop er som for andre høyt differensierte endokrine svulster. Generelle markører (for endokrine svulster) og spesifikke markører for celletype (gastrin, somatostatin) gir diagnosen.

EC-celle serotoninproduserende svulster er sjelden i tolvfingertarm og øverste, midterste del av tynntarm.


Lysmikroskopibilde av metastase til lymfeknute fra lite differensiert endokrint karsinom i blindtarmen.	Samme pasient. Immunhistokjemisk farging med synaptofusin av modersvulst. Brun farge i cellenes cytoplasma angir positivitet.	Samme pasient. Immunhistokjemisk farging av modersvulst for celledelingsmarkøren Ki-67, som viser positivitet i mer enn 80 % av svulstcellene.

Endokrine svulster i nederste/midtre del av tynntarm og nederste del av tynntarm nærmest tykktarm utgjør cirka 30 % av alle endokrine svulster i mage- tarmkanalen, og består hovedsakelig av EC-cellesvulster. Ofte foreligger flere svulster. Over 50 % av svulstene er 2 cm eller mindre ved diagosetidspunktet og de sitter dypt slimhinnen eller i bindevevslaget under slimhinnen. I noen tilfeller vokser de inn i tynntarmens muskellag og det ytre laget av tarmen (serosa). Utbredt innvekst i tarmkrøset, ofte på grunn av spredning via lymfeåresystemet, stimulerer ofte til økning av bindevev. Dette kan gi tilstopping i tarmen. EC-cellesvulster er mer aggressive enn andre høyt differensierte endokrine karsinomer. De sprer seg som regel til nærliggende lymfeknuter og lever. Pasienten helbredes imidlertid vanligvis ved total kirurgisk fjerning dersom svulstene er 1 cm i diameter, lokalisert til slimhinnen eller i bindevevslaget under slimhinnen, ikke viser karinnvekst og samtidig har en Ki-67-andel på mindre 2.

Høyt differensiert endokrint karsinom av EC-celletype i nederste del av tynntarm, som vokser inn i muskellaget.

Blindtarmsvedheng

Endokrine svulster i blindtarmsvedhenget utgjør mellom 50–75 % av alle svulster i denne lokalisasjonen. Den vanligste typen av høyt differensierte endokrine svulster i blindtarmsvedhenget er EC-cellesvulster, som likner utseendemessig på svulster i nederste del av tynntarmen. De er som regel mindre enn 1 cm i diameter og forekommer som regel i tuppen av blindtarmsvedhenget. De fleste svulstene påvises tilfeldig ved kirurgisk fjerning av blindtarmsvedhenget. De har som regel et vesentlig mindre aggressivt forløp enn EC-cellesvulster i nederste del av tynntarmen. Noe av årsaken til at prognosen er bedre, kan skyldes at de er mindre enn tilsvarende svulster i tynntarmen.


Lysmikroskopibilde av svulstceller med begerceller ("goblet cells") som vokser inn i blindtarmvedhengets vegg.	Samme pasient. Fargereaksjon påviser synaptofusin, som bekrefter begercelle-karsinoid.	Samme pasient. Immunhistokjemisk farging for celledelingsmarkøren Ki-67 viser kun spredte positive celler (brune celler).

Ved siden av EC-cellesvulster er det varianter av slimcelleproduserende endokrine svulster og tubulære endokrine svulster. Den første gruppen er først og fremst representert ved begercelle-karsinoid (”goblet-cell karsinoid”) som er kjennetegnet ved grupper av celler i bindevevslaget under slimhinnen. Disse vokser med en uklar avgrensning og omslutter blindtarmens hulrom uten å vise en tydelig svulst. Cellegruppene inneholder celler som likner modne begerceller ("goblet cells") i tarmslimhinnen. I cellegruppene kan man i tillegg ved immunhistokjemisk undersøkelse påvise de vanligste endokrine markører. Tidligere antok man at begercelle-karsinoidene hadde et lite aggressivt forløp, men dette er ikke lenger tilfelle. De representerer sannsynligvis et spekter fra høyt differensierte endokrine svulster til lite differensierte adenokarsinomer av typen signetringcellekarsinom.

Tubulær karsinoid er en relativt sjelden svulst og uttrykker seg histologisk ved velformerte tubulære strukturer i bindevevslaget under slimhinnen, nærmest som et adenokarsinom. Påvist endokrin svulst (generell markør) ved blodprøve og beskjeden affeksjon av slimhinnen gir som regel diagnosen.

Endokrine svulster i blindtarmsvedhenget som er mindre enn 2 cm i diameter, som ikke vokser inn i blodkar, blindtarmsvedhengets tarmkrøs eller i reseksjonsranden ved basis av blidtarmsvedhenget, kan som regel helbredes kirurgisk.

Tykktarm og endetarm

Høyt differensierte endokrine svulster forekommer hyppigst i endetarm (cirka 50 %) fulgt av blindtarmen (20 %). EC-cellesvulster forekommer hyppigst i tykktarm og i mindre grad i endetarm. De er som i nederste del av tynntarmen høyt differensierte endokrine karsinomer med varierende potensiale til å utvikle seg i ondartet retning, avhengig av størrelse, dybdeinnvekst og celledeling/Ki-67 %-aktivitet (celledelingsmarkør). Cirka 40 % viser lokal spredning. Glukagonliknende peptid- og PP/PYY-produserende L-cellesvulster har histologisk ofte et typisk trabekulært vekstmønster, og forekommer oftest i endetarm. Dersom de er mindre enn 2 cm og ikke vokser i muskellaget har de som regel et godartet forløp. 4 av 5 endokrine svulster i tykktarm og endetarm viser positivitet for PSA. Lite differensierte endokrine svulster representert ved småcellet karsinom og storcellet endokrint karsinom forekommer sjeldent i tykktarm og endetarm.

Analkanalen

Endokrine svulster er svært sjelden i analkanalen. De fleste er L-cellesvulster.

Les mer...