Årsaken er i de fleste tilfeller uklar, men det er kjent at krefttypen tidligere var en yrkesrelatert sykdom ved enkelte kjemiske arbeidsplasser (male- og fargeindustri) før miljøkontroller ble etablert.
Enkelte medikamenter mistenkes for å ha en ugunstig effekt med tanke på utvikling av sykdommen.
Genforandringer (mutasjoner på kromosom 9 og 17), kan være en vesentlig årsaksfaktor for utvikling av blærekreft.
Kreftfremkallende stoffer
Det er sannsynlig at forurensning av forskjellig slag inneholder kreftfremkallende stoffer (karsinogener) som skilles ut i urinen, og påvirker urotelcellene til å danne celler med ukontrollert celledeling/vekst. Urinen lagres lengst i urinblæren, derfor er dette også det klart hyppigste lokaliseringsområdet for primærsvulst.
Røyking
Blærekreft diagnostiseres oftere hos røykere/tidligere røykere. Hos storrøykere forekommer aggressiv sykdom hyppigere.
Kronisk irritasjon/infeksjon
Kronisk irritasjon av urotelet i form av steiner/avleiringer og kroniske infeksjoner (spesielt Bilharzia) kan utvikle kreft.
Tidligere stråle-/cellegiftbehandling
Pasienter som i ung alder har fått strålebehandling mot blæreregionen og/eller cellegiftbehandling som ledd i en behandling av annen krefttype (sarkom, testikkelkreft, gynekologisk kreft), har økt risiko for utvikling av blærekreft på sikt.