Årsakene til kreft i spiserøret kan være flere.
Utvikling av plateepitelkarsinom i spiserøret er knyttet til alkohol og tobakk, mens adenokarsinom spiserøret er knyttet til mye syre og overvekt.
Adenokarsinom oppstår der syren har irritert slimhinnen og det oppstår endringer. Dette skjer fordi magesekkens innhold lekker opp i spiserøret på grunn av en svakhet i lukkefunksjonen mellom magesekk og spiserør. Dette igjen fører til sure oppstøt og halsbrann (refluks). Miljøet blir surere og slimhinnen nederst i spiserøret blir mer irritert og cellene her endrer karakter. Da oppstår det som kalles en Barrets slimhinne.