Behandling av kronisk myelogen leukemi

Fagansvarlig Tobias Gedde-Dahl d.y.
Hematolog dr.med.
Rikshospitalet

Oslo universitetssykehus HF

Generelt

Kronisk myelogen leukemi debuterer oftest i en fredelig kronisk fase som, før behandling med imatinib ble innført, progredierte i løpet av 4-6 år via en akselerert fase til akutt leukemi.

I akselerert fase øker antallet blaster og basofile granulocytter i perifert blod, parallelt tiltar symptomene. Tilstanden er da vanskeligere å behandle. Denne fasen kan vare inntil ett år og går over i blastfase (transformasjon). Sykdomsbildet er da akutt leukemi der immunfenotypen kan være lymfoblastisk, myeloblastisk, blandet eller udifferensiert. Prognosen er i slike tilfeller dårlig.

Tyrosinkinasehemmerene imatinib, dasatinib og nilotinib er de mest effektive medikamentene til behandling av kronisk myelogen leukemi. Allogen stamcelletransplantasjon (myeloablativ/ikke-myeloablativ) er den eneste behandlingsmetoden som med sikkerhet kan kurere sykdommen men metoden er risikabel og ikke lenger aktuell som førstelinjebehandling.

Behandling med hydroksyurea gir lengre overlevelse enn busulfan. Interferon-a gir omtrent halvannet års gjennomsnittlig forlenget overlevelse sammenlignet med hydroksyurea (HU) gitt fra sykdomsdebut i kronisk fase.

Indikasjon

Kronisk myelogen leukemi

Mål

Sykdomskontroll på hematologisk, cytogenetisk og molekylært nivå
God livskvalitet
Hindre progresjon av sykdommen og livsforlengelse

Bakgrunn

Førstelinjebehandling i kronisk fase

Tyrosinkinaseinhibitor (TKI) er førstevalg og behandlingen bør startes straks diagnosen er sikker, selv om pasienten ikke har symptomer. Det er registrert tre TKI; Imatinib (Glivec), Dasatinib (Sprycel) og Nilotinib (Tasigna) som er godkjente som førstelinjebehandling ved KML. Den best utprøvede er Imatinib som har revolusjonert behandlingen av KML. Dasatinib og Nilotinib er sammenlignet med Imatinib ved nydiagnostisert KML i kronisk fase. Begge midlene gir raskere og dypere responser enn Imatinib, molekylært og cytogenetisk men har antagelig noe mer langtidsbivirkninger.

Det er to strategier for TKI behandling ved diagnose:

Imatinib fra start med raskt skifte ved dårlig respons.
Dasatinib eller Nilotinib for å oppnå rask og dyp respons. Bivirkningsprofilene på disse medikamentene er ulik og må veies inn i valget av startegi.

Pasienter med kort forventet overlevelse uavhengig av leukemien, vil kunne oppnå god sykdomskontroll med hydroxyurea.

Dersom det er indikasjon for å starte behandling før diagnosen er bekreftet (leukostase, og/eller svært høye trombocyttverdier), kan man starte med hydroxyurea. Medikamentet kan gis sammen med TKI initialt om det er behov for å senke celletallet raskt.

Ved behandlingsstart er det viktig med rikelig væskeinntak og urinsyresenkende behandling som tumorlyseprofylakse.

Imatinib

Imatinib mesylat er et aminopyrimidin som målrettet og relativt spesifikt hemmer BCR-ABL-tyrosinkinasen ved konkurrerende binding til det ATP (adenosintrifosfat)-bindene "setet" på BCR-ABL.

Imatinib ble i 2002 registrert i EU som førstelinjebehandling ved nydiagnostisert kronisk myelogen leukemi i kronisk, akselerert og blastfase.

Hemming av BCR-ABL, i motsetning til cytostatika og interferon, griper direkte inn i sykdommens patogenese, og er målrettet terapi basert på molekylærbiologisk kunnskap.

Imatinib dreper ikke leukemiske stamceller og utrydder derfor ikke sykdommen i den forstand at alle leukemicellene fjernes. Imatinibbehandling er derfor i de fleste tilfeller livslang behandling.

Imatinibresistens

Anslagsvis 30–40 % av kronisk myelogen leukemi pasientene vil enten ikke tolerere imatinib, ikke ha ønsket effekt (primærresistens) eller miste responsen (sekundær resistens). Disse har behov for alternativ behandling. Den høye andelen av komplett cytogenetisk respons (CCyR) i kronisk fase på imatinibbehandling, har nødvendiggjort mer sensitiv molekylær monitorering med kvantitativ PCR-teknikk for å vurdere grad av respons og fange opp tap av respons tidlig.

Primær resistens

Primær resistens kan ha flere årsaker som amplifisering av BCR-ABL-genet, konstitutiv aktivering av kinaser lengre nede i signalveiene som "SRC-aktivering", tap av p53 eller klonal evolusjon med andre genforandringer.

Sekundær resistens

Ved sekundær resistens vet man i dag at det i mer enn 50 % av tilfellene foreligger punktmutasjoner, som gir aminosyreutskiftninger i eller ved det imatinibbindende "setet" i BCR-ABL-molekylet. Disse kan enten direkte interferere med imatinibbinding eller gi konformasjonsendringer som resulterer i at imatinib ikke lenger kan binde.

Noen resistens mutasjoner kan behandles ved å øke dosen slik at konkurranseforholdet mellom ATP (adenosintrifosfat) og medikamentet endres. Andre vil man ikke kunne overkomme med effekten av doseøkning. Det er også holdepunkter for at enkelte mutanter får en så stor vekstfordel siden imatinib hemmer alle umuterte KML-celler, at imatinibbehandlingen i slike sjeldne tilfeller kan disponere for progresjon av sykdom.

De fleste resistensmutasjonene er tilstede i KML-subkloner allerede ved diagnose, andre selekteres frem under behandlingen. Ikke alle mutasjoner er av klinisk betydning.

Sekundær resistens er sjelden om man starter med imatinib ved diagnose, men hyppigere om pasienten har en såkalt sen kronisk fase når man starter imatinibbehandlingen. Det er derfor antagligvis viktig å starte imatinib behandling tidlig.

Andregenerasjon BCR-ABL-hemmere

Basert på BCR-ABL og imatinibs tredimensjonale struktur har man kunnet konstruere andregenerasjon tyrokinasehemmere (2TKI) som ikke er like følsomme for de kjente resistensmutasjonene for effekt. Tre 2TKI er registrert, dasatinib, nilotinib og bosutinib. De to første er godkjent som førstelinjebehandling, bosutinib så lang først som annenlinjebehandling. Heller ikke disse har effekt ved alle mutasjoner, for eksempel T315I-mutasjonen.

Nye tyrosinkinasehemmere er under utprøvning og ponatinib, en tredjegenerasjons TKI, er nylig registrert og har effekt ved blant annet T3151 ABL mutasjonen.

Allogen stamcelletransplantasjon

Ved bruk av familiedonor kan man regne med at cirka 70 % av de pasientene som transplanteres (myeloablativ/ikke-myeloablativ forbehandling) i første kroniske fase, helbredes. Ved bruk av ubeslektet donor er tallet cirka 50 %. Mortaliteten knyttet til transplantasjon er imidlertid relativt høy på kort sikt og dette er hovedinnvendingen mot å velge metoden som førstelinjebehandling.

Basert på registerdata kan man estimere overlevelsessjanser og transplantasjonsrelatert mortalitet ut fra følgende uavhengige risikofaktorer:

sykdomsfase
alder
donors vevsforlikelighet med pasienten
donors kjønn (kvinnelig donor til mannlig pasient er ugunstig)
tid fra diagnose

I sjeldne tilfeller ved kronisk myelogen leukemi der det foreligger høy risiko for sykdomsprogresjon og relativ lav risiko ved transplantasjon, kan allogen stamcelletransplantasjon som førstelinjebehandling være aktuelt. Imatinib bør for de aller fleste være førstelinjebehandling ved KML i kronisk fase.

Det anbefales at alle KML-pasienter i utgangspunktet vurderes som potensielle transplantasjonskandidater, og at familiedonorforholdene kartlegges (HLA-typing) raskt dersom primærbehandlingen svikter.

Forberedelser

Informasjon om sykdom, behandling og bivirkninger
Risikostratifisering
Kartlegge søsken donorforhold
Vurdere behandlingsalternativer

Gjennomføring

Flere substanser kan hemme tyrosinkinasen BCR-ABL, og den best utprøvde hemmeren er imatinib. Imatinib, dasatinib og nilotinib er godkjente for førstelinjebehandling.

Behandling med tyrosinkinasehemmere (TKI)

Kronisk fase

Imatinib, dasatinib og nilotinib er primærbehandling til voksne pasienter med Ph+ og/eller BCR-ABL-positiv kronisk myelogen leukemi.

Anbefalt dose i kronisk fase er imatinib 400 mg/dag, dasatinib 100 mg/dag og nilotinib 300 mg x 2/dag.

Dersom en pasient i kronisk fase fortsatt behandles med hydroxyurea eller interferon er det vanligvis grunn til å forsøke et bytte til TKI dersom det ikke foreligger komplett cytogenetisk respons (CCyR).

Akselerert fase

Ved sykdomsdebut i akselerert fase gis høydose imatinib, det vil si 600–800 mg/dag. Pasienter < 55–60 år med stamcelledonor er aktuelle for allogen stamcelletransplantasjon i akselerert fase

Blastfase

Ved sykdomsdebut i blastfase vil man oftest oppfatte tilstanden som akutt leukemi og behandle deretter. Påvises BCR-ABL eller Ph+ bør man vurdere å legge til, eventuelt skifte til høydose imatinib. Dosen er da 600–800 mg/dag.

Utvikling av blastkrise under imatinibbehandling representerer terapisvikt. Doseøkning til 800 mg, andregenerasjon tyrokinasehemmere, eventuelt kombinert med konvensjonell induksjonsbehandling for akutt leukemi, bør overveies avhengig av ABL-mutasjonsstatus og immunfenotype.

Det er viktig å skille mellom myeloid og lymfoid blastfase ved å anvende vanlig mikroskopi supplert med cytokjemi og immunfenotyping. Myeloid blastfase er hyppigere enn lymfoid.

All annen behandling enn transplantasjon har kort tidshorisont, og dersom pasienten kan gjøres transplanterbar er dette målet for behandlingen.

Allogen stamcelletransplantasjon i blastfase inngår ikke i det norske stamcelleprogrammet fordi resultatene internasjonalt er meget dårlige. Pasientene må ha oppnådd ny kronisk fase dersom transplantasjon skal vurderes, også da er det stor residivrisiko.

Dårlig TKI respons eller progresjon

Ved alle former for dårlig respons eller progresjon på TKI behandling er det aktuelt med allogen stamcelletransplantasjon hos pasienter < 60–65 år. Behandling bør diskuteres med regionsykehus, og det anbefales liberal henvisningspraksis for vurdering i Norsk gruppe for allogene stamcelletransplantasjoner.

Interferon

Behandling med interferon (IFN) som monoterapi eller i kombinasjon med cytarabin forlenger overlevelsen med i gjennomsnitt 18 måneder. Behandlingen er i dag aktuell ved TKI toleranse eller -resistens hos pasienter som ikke er aktuelle for allogen stamcelletransplantasjon. Ved lav risiko for progresjon ved diagnose og komplett cytogenetisk respons på INF er det rapportert 10 års overlevelse på 70 %. Problemet er at få oppnår komplett cytogenetisk respons med interferonbehandling. Forskjellige kombinasjoner med TKI og IFN og/eller cytarabin er under vurdering i kliniske studier. Interferon er foretrukket behandling om man må behandle sykdommen i graviditet.

Hydroxyurea og busulfan

Hydroxyurea (HU) har erstattet busulfan. Det har bedre effekt og er lettere å styre. HU kan kombineres med TKI ved diagnose om det er behov for rask reduksjon av leukocyttallet med senere overgang til TKI som monoterapi. Forøvrig kan bruk av HU kan være indisert hos gamle og svekkede personer, samt som palliativ behandling ved sviktende tyrosinkinasehemmerbehandling hos pasienter som ikke er aktuelle for transplantasjon, interferonbehandling eller studieinklusjon. Behandlingsmålet er å bringe pasienten i en stabil kronisk fase. Busulfan er fortsatt aktuelt til noen få pasienter der annen terapi er uegnet.

Oppfølging

Bivirkninger

Imatinib

Bivirkningene ved imatinibbehandling har så langt vært milde. De hyppigste bivirkningene er:

hematologisk toksisitet; anemi, neutropeni og trombocytopeni
stigning i transaminaser
perifere ødemer
utslett
muskelkramper

Dasatinib

De hyppigste bivirkninger ved dasatinib er:

plevra- og/eller pericardvæske
interstitielle lungeinfiltrater
colitt
enkelte tilfeller av pulmonal arteriell hypertensjon beskrevet

Nilotinib

De hyppigste bivirkninger ved nilotinib er:

leveraffeksjon
pancreatitt
diabetes
påvirkning av lipidprofil
enkelte tilfeller av perifere karokklusjoner
ponatinib
leveraffeksjon
perifere karokklusjoner

Hydroksyurea

Vanlige bivirkniger ved hydroksyurea ved høye doser er:

hematologisk toksistet
kvalme/brekninger
diarè

Allergisk utslett, aftøse munnsår og hudulcerasjoner forekommer. Makrocytose og megaloblastisk marg er vanlig.

Monitorering av behandling

Fordi ikke alle KML pasienter tolererer eller har vedvarende optimal effekt av imatinib, dasatinib eller nilotinib, og det finnes alternativ potensielt kurativ behandling for noen, er god monitorering påkrevet. Basert på erfaringene til nå, er det definert behandlingsmål til gitte tider. Behandlingsmålene gir grunnlag får å dele pasientene inn i optimale respondere, suboptimale respondere og ikke-respondere. Disse definisjonene vil endre seg over tid etterhvert som mer erfaring akkumuleres.

I dag monitorerer man hematologisk, cytogenetisk og molekylær respons:

Cytogenetisk undersøkelse av benmargen gjøres ved 3, 6 og 12 måneder, deretter en gang årlig for å fange opp eventuelle forandringer, klonal evolusjon.
Molekylær monitorering gjøres hver tredje måned til stabil "major molekylær respons", deretter to ganger i året.
Mutasjonanalyse gjøres ved tap av respons.

Konsensus i Europa per i dag er at følgende respons må være tilstede for ikke å bli rubrisert som "ikke-responder" = svikt:

3 måneder – minst en komplett hematologisk respons og en begynnende cytogenetisk respons (< 95% Ph+)
6 måneder – minst en cytogenetisk respons ( svarende til < 35 % Ph+ og en molekylær respons svarende til < 10%))
12 måneder – minst en komplett cytogenetisk respons (0 % Ph+ eller en molekylær respons <1%)
Ved alle tidspunkter vil tap av hematologisk-, cytogenetisk eller molekylær respons, samt forekomst av relevant ABL mutasjon eller påvisning av klonal evolusjon i Ph+ klon være å anse som behandlingssvikt og foranledige skifte av behandlingsstrategi om mulig.

Det er også definert "advarsler" ved de gitte tidspunktene som tilsier kritisk evaluering av behandlingen. Tilstedeværelse av ugunstige prognostiske markører som høyrisiko for progresjon ved diagnose og/eller cytogenetiske tilleggsforandringer i den Ph+ klon tillegges også vekt i responsvurderingen.

Om dette er akseptable mål som bør foranledige endring i behandling på de gitte tidspunktene, må ses i sammenheng med pasientenes totale situasjon og de alternativene som foreligger.

Fertilitet

TKI regnes for å være teratogent og skal ikke brukes ved konsepsjon eller i graviditet.

Allogen stamcelletransplantasjon med konvensjonell kondisjonering gir som regel permanent infertilitet. Hos kvinner <25 år er det da aktuelt å diskutere nedfrysning av ovarialvev om totalsituasjonen tilsier det. I slike tilfeller må også spørsmålet om nedfrysning av spermier tas opp på diagnosetidspunktet før pasienten mottar medikamentell behandling.

Hydroksyurea gir sannsynligvis ikke permanent nedsettelse av gonadefunksjon, men antas å være teratogent.

I de tilfellene hvor sykdommen diagnostiseres i forbindelse med svangerskap, kreves tett oppfølging av hematolog og obstetriker gjennom svangerskapet