Det er ingen kjente årsaker til benmargskreft.
Man har ikke full forståelse av hvordan en plasmacelle omdannes til en myelomcelle. Det foreligger mange forandringer i arveanlegget (mutasjoner) i en myelomcelle. Disse mutasjonene skjer i en ferdig spesialisert plasmacelle og myelomatose er derfor ikke arvelig i ordets vanlige betydning. Mye tyder imidlertid på en viss overhyppighet av benmargskreft og beslektede sykdommer i den nærmeste familie, uten at man rutinemessig testes direkte for denne disposisjonen. Det er sannsynlig at alle faktorer som kan gi mutasjoner, for eksempel ioniserende stråling kan bidra til utvikling av benmargskreft. Det må antagelig mange mutasjoner til for at en plasmacelle skal utvikle seg til en myelomcelle.
Risikofaktor
Benmargskreft kan utvikles fra MGUS, monoclonal gammopathy of undetermined significance (M-komponent av usikker betydning). Ved MGUS gjøres funn av M-komponent hos person uten symptomer eller andre tegn på benmargskreft. Risikoen for at MGUS skal utvikle seg til myelomatose er cirka 1 % per år.