Det har skjedd dramatiske endringer i medikamentell behandling av melanom det siste ti-året. Dette skyldes to nye behandlingsformer tatt i bruk innenfor melanombehandling; immunterapi og signalhemmere.
Immunterapi ved melanom
Melanom er en immunogen svulst som er godt egnet for immunterapi. Kreftformen er blandt de med høyest tumormutasjonsbyrde (tumour mutational burden, TMB). Det betyr de har høyt antall mutasjoner og dette kan hjelpe våre immunceller i å gjenkjenne svulstene som fremmed. Det er påvist svulstspesifikke cytotoksiske T-celler (CTL) i metastaser fra melanom og det er påvist immunrespons mot melanom-assosierte antigener i serum.
Checkpoint inhibitors
Blokade med antistoffer mot CTLA-4 (cytotoksisk T-lymfocytt antigen- 4), PD-1 (programmed cell death-protein 1) eller PD-L1 potensierer kroppens eget immunforsvar i reaksjonen mot kreftceller, begge går under betegnelsen «checkpoint inhibitors». Behandlingen ble først tatt i bruk mot melanom, men har vist seg meget effektiv mot en rekke kreft former og brukes i dag utbredt i kreftbehandling.
Ipilimumab (Yervoy®) er et humant monoklonalt antistoff mot CTLA4. Ipilimumab virker ved å stimulere kroppens eget immunforsvar til å angripe kreftcellene. Responsen på ipilimumab kan komme sent, noen ganger etter avsluttet behandling, man kan derfor se en forbigående progresjon av sykdommen (pseudoprogresjon) før eventuell respons. Bivirkningene kan være alvorlige med autoimmun tykktarmbetennelse (kolitt) og betennelse i hud (dermatitt), lever (hepatitt) og hypofyse (hypofysitt) som de mest vanlige. Det er svært viktig at pasienten rapporterer eventuelle bivirkninger raskt til avdelinger som har erfaring med behandling av slike bivirkninger.
PD-1 og PD-L1-hemmere er medikamenter som hjelper immunsystemet med å bekjempe kreftceller ved å hindre dem i å binde seg til og aktivere PD-1, som er et molekyl i kroppen. Når kreftcellene binder seg til PD 1, vil det hemme immunforsvaret. Pembrolizumab og nivolumab, (PD-1-hemmere), samt atezolizumab, (PD-L1-hemmer) er godkjent for behandling av flere former for kreft med spredning. Behandlingen kan gis så lenge pasienten tolererer den, ikke opplever alvorlige bivirkninger og har ønsket effekt.
Les mer om immunterapi og CTLA-4 >>>
Les mer om PD-1 og PD-L1 hemmere >>>
Kombinasjonsbehandling: PD-1 hemmere i kombinasjon med anti CTLA-4
Ipilimumab (Yervoy®) er et monoklonalt CTLA-4 antistoff som spiller en avgjørende rolle i reguleringen av kroppens naturlige immunforsvar. Når ipilimumab blokkerer denne aktiviteten, blir kroppens naturlige immunsystem styrket for å kunne angripe og bekjempe kreftcellene.
Nivolumab (PD-1 hemmer, Opdivo®) er et antistoff (en type humant protein) som virker mot kreftceller ved å hindre/blokkere dem fra å binde seg til- og aktivere PD-1 (et molekyl i kroppen). Dersom kreftcellene binder seg til PD-1 vil det hemme immunforsvaret. Nivolumab hjelper derfor kroppen med å reaktivere immunforsvaret og til å bekjempe kreftcellene.
Nivolumab og ipilimumab i kombinasjon er godkjent i Norge for behandling av melanom med spredning. Effekten av medikamentene gitt sammen har en responsrate (tall på hvor mange som responderer/har effekt av behandling) på over 50%. Bivirkninger er hyppigere og mer alvorlige med kombinasjonsbehandling enn om stoffene gis hver for seg. Behandlingen kan ha alvorlige bivirkninger hos over 50 % av dem som får den, man må derfor være istand til å tåle eventuelle bivirkninger også om man får behandlingen. Dette vil kreftlegen ta hensyn til i valg av behandling. Begge medikamentene administreres som en intravenøs infusjon.
Les mer om kombinasjonsbehandling >>>
Signalhemmere (Targeted therapy) ved melanom
Oppdagelsen av mutasjon i genet som koder for serine-threonine protein kinase, BRAF V600E mutasjon, i mange melanomer gir en mulighet for ”targeted therapy”. BRAF inhibitorer (Zelboraf®, Braftovi ™ og Tafinlar®) virker på melanomceller hos cirka 50 % av pasientene som har denne mutasjonen i tumor. BRAF hemmere har også effekt på spredning til hjernen. BRAF mutasjon kan påvises i melanomceller hos cirka 50 % av pasientene med melanom i hud og hos cirka 10 % av pasientene med melanom i slimhinner.
BRAF-hemmere gis ikke alene, men kombinert med en MEK-hemmer (Cotellic®, Mektovi™ og Mekinist®). Disse hemmerene øker varigheten av behandlingen slik at det ikke utvikles resistanse etter noen måneder. Behandlingen med BARF- og MEK-hemmere gis som tabletter 2 ganger daglig. En eventuell behandlingseffekt er vanligvis raskt innsettende og med betydelig skrumping av tumor og bedring av symptomer.
De vanligste bivirkninger er diaré, tørr hud, kløe, feber, utslett, håravfall, fotosensitivitet som kan være svært uttalt, tretthet, betydelig ledd- og muskelsmerter og utvikling av godartete og ondartete svulster i huden. Det kan i noen tilfeller være aktuelt å stoppe behandlingen på grunn av bivirkninger. Dette dersom symptomatisk behandling, dosereduksjon eller en behandlingspause ikke hjelper. Dosereduksjon mer enn 50 % anbefales ikke
Les mer om signalhemmere >>>
Cellegiftbehandling ved melanom
Melanom er relativt lite påvirkelig av nåværende cellegiftbehandling. Tilleggsbehandling med cellegift har ikke vist noen effekt på overlevelse og er ikke etablert behandling for pasienter med melanom. Frem til 2013 hadde vi få andre behandlingsalternativer, men i dag brukes cellegift sjelden i behandling av melanom. Brukes den vil det være i andre eller tredjelinje, det vi si man har forsøkt andre behandlingsaltrernativer først.
Dakarbazin (DTIC) er den mest brukte cellegift ved melanom med spredning og gis intravenøst en gang hver 3. uke. Behandlingen gir relativt lite bivirkninger. Dersom det ikke oppnås effekt etter 2–3 kurer bør behandlingen avbrytes. Ved samtidige spredning til hjernen kan Temodal® vurderes da dette sannsynligvis går lettere gjennom blod-hjerne-barrieren. Temodal® tas som tabletter en gang daglig i 5 dager hver 4. uke. Effekten er som ved DTIC.
Adjuvant behandling
Adjuvant behandling er tilleggsbehandling som gis etter kreftoperasjon for å redusere risikoen for tilbakefall. Spesielt hos pasienter med tykke melanomer (> 4mm) som er ulcererte eller med spredning til lymfeknuter, er risikoen for tilbakefall stor. Adjuvant behandling for melanom med spredning til lymfeknute(r) ble godkjent i Norge høsten 2019. Adjuvant behandling for pasienter med hudmelanom som er stadium IIB eller IIC ble godkjent i 2024. Behandlingen skal startes innen 12 uker etter operasjon for lymfeknutesvulst og varer i ett år, dersom behandlingen tolereres.
Cellegift er ikke etablert som adjuvant behandling for pasienter med melanom, da dette ikke har vist noen effekt på overlevelse. Anbefalte adjuvante behandlinger er PD-1 hemmere (immunterapi) og BRAF/MEK hemmere (signalhemmere/targeted therapy).
Neoadjuvant behandling
Det har kommet flere studier som viser at det kan være fordelaktig å behandle kreftsykdom før man opereres. Bruker man immunterapi har immunsystemet mer vev å reagere på og man kan få en bredere immunrespons. En neoadjuvant behandling kan også krympe svulsten og gjøre den enklere å operere ut. Det er ikke alle tilfeller der immunterapi har effekt og disse pasientene vil da oppleve at svulsten blir større. Dette er en viktig vurdering å ta hensyn til når man avgjør om en eventuell neoadjuvant behandling skal gis, at det ikke vokser så mye at det ikke kan opereres. I Norge gis neoadjuvant behandling ved enkelte sykehus og da i tett samarbeid mellom behandlende onkolog og plastikkirurg som skal operere. Det gis 2–3 kurer med immunterapi i form av PD-1 hemmer.