Hovedårsaken til økt risiko for hudkreft, både basal- og plateepitelkarsinom, er kumulert solbelastning og langvarig eksponering for vær og vind. Forekomsten øker derfor med økende alder.
Solstråler på hud kan, i tillegg til mange nyttige effekter som vitamin D-syntese, brunhet og velvære, gi DNA-skade i celler som deler seg, og over tid føre til kreftutvikling. Hudtype 1 og 2 gir høyere risiko sammenliknet med de andre hudtypene.
Historisk sett er det i egyptiske skrifter fra 500 f.Kr. erkjent at sol kunne forårsake hudsvulster.
I 1756 påviste den engelske legen Pott en økt risiko for skrotal hudkreft hos feiere på grunn av sot.
Senere er både arsenikk, røntgenstråler og kronisk irritasjonstilstander forbundet med økt risiko for hudkreft.
Enkelte arvelige tilstander som Gorlins syndrom og Xeroderma Pigmentosum er spesielt utsatt for hudkreft i ung alder.
Langvarig immunsuppresjon, etter for eksempel organtransplantasjon, viser seg å gi betydelig økt risiko for disse hudkrefttypene, og representerer en stor og økende utfordring.